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| EXPERIMENTACIÓN |
| La maldición de la terapia génica |
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ANGELA BOTO
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| Ilustración: Victoria Martos
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El planteamiento teórico se podría considerar perfecto: sustituir un gen defectuoso por otro bueno. Pero la práctica no es tan sencilla. Lo cierto es que la terapia génica no levanta cabeza. Después de los malos tiempos vividos tras la muerte de un joven estadounidense de 18 años en 1999, los espectaculares resultados de un estudio francés con niños burbuja se percibían como el primer éxito claro de una de las grandes esperanzas terapéuticas de la era ADN. Sin embargo, el camino es largo y el futuro aún incierto. En sólo cuatro meses, se han detectado dos casos de leucemia entre los jóvenes pacientes galos atribuidos al tratamiento. «Es una mala noticia» asegura José Luis Jorcano, jefe de investigación del CIEMAT —Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas— y Director de la Fundación Genoma. En España existen, según los datos del Ministerio de Sanidad, ocho ensayos en marcha con terapia génica en pacientes con distintos tipos de cáncer. Además, se están llevando a cabo numerosos proyectos de investigación en animales y en líneas celulares. No está previsto que se detenga ninguno de estos estudios puesto que la metodología que se emplea con los pacientes españoles no implica los riesgos del trabajo francés. En cualquier caso, los expertos opinan que se deben extremar las precauciones. «No sabemos qué está pasando», confiesa Jorcano.
«En la naturaleza no hay ni recompensas ni castigos, hay consecuencias» con esta cita del escritor Robert Ingersoll ilustraba sus reflexiones sobre los tratamientos genéticos un director de la FDA —agencia de evaluación de fármacos y alimentos de EEUU— en un comentario publicado la semana pasada en 'The New England Journal of Medicine'. El autor añadía a continuación: «Las terapias génicas son construcciones derivadas de la naturaleza, pero no son de la naturaleza». Y es precisamente en este punto donde surgen las dificultades. «No somos capaces de reproducir el control tan fino que se da de forma natural en el ADN», asegura Jorcano. La base de la terapia génica es sustituir un gen defectuoso introduciendo una copia correcta del mismo en las células.
Para que la secuencia terapéutico cumpla su misión debe ser conducida hasta su objetivo, el núcleo celular donde reside el genoma. Esta tarea se encomienda a los denominados vectores, organismos vivos o moléculas sintéticas que actúan como lanzaderas del gen. En estos momentos, los vectores más empleados son los virus. En terapia génica se aprovecha el mecanismo natural de estos microorganismos para infectar. Éste consiste precisamente en introducir su material genético en el ADN de la víctima. Para convertirlos en vehículos deben pasar previamente por un proceso de adiestramiento en el laboratorio cuyo objetivo es anular su virulencia y, al mismo tiempo, insertar el pasajero terapéutico.
ESPAÑA. Una vez que el transporte viviente está listo y con su carga existen dos vías de lanzamiento. Una de ellas es la aplicación ex-vivo que consiste en extraer células del paciente y tratarlas en cultivo. Más tarde el material celular obtenido es transplantado al enfermo. Esta es la forma de administración más empleada en los casos de enfermedades genéticas. La segunda opción es inocular la terapia directamente en el organismo del individuo como ocurre en los casos de cáncer, en los que se inyecta el virus lanzadera dentro del tumor.
El grupo de Juan Bueren, jefe del proyecto de hematopoyesis y terapia génica del CIEMAT, está empleando una técnica similar a la del estudio francés donde se han detectado los casos de leucemia.
El equipo español está trabajando con una patología de origen genético denominada anemia de Fanconi. Los sujetos que sufren esta alteración se quedan sin células sanguíneas a una edad muy temprana. Estos científicos han optado por la administración ex-vivo. El tratamiento consiste en obtener células de la médula ósea del enfermo, tratarlas en el laboratorio y después trasplantarlas al propio individuo. Con esta estrategia se ha logrado corregir la patología en los estudios en animales y en estos momentos han comenzado los experimentos en líneas celulares humanas.
«Lo que ha ocurrido en Francia nos obliga a recapacitar y a estar muy atentos porque hasta ahora no se había dado ninguna situación similar», asegura Bueren. El vector que se ha empleado en el trabajo galo y el que se está utilizando en el español es un retrovirus, un microorganismo que se inserta dentro del genoma de la célula que infecta. Esta característica es a la vez una ventaja y un inconveniente. El punto de ensamblaje no se puede predecir, de modo que el virus y su pasajero pueden incorporarse en una región del ADN donde existen oncogenes —secuencias que inducen una proliferación celular incontrolada— u oncosupresores —detienen la formación del cáncer— y alterar su expresión provocando el crecimiento tumoral.
Efectivamente los análisis de los casos de leucemia detectados en Francia han demostrado que el retrovirus había aterrizado en las cercanías de un oncogén y lo había activado poniendo en marcha la maquinaria tumoral. Tanto Bueren como Jorcano opinan que todavía no se puede decir si el virus es el único responsable de este efecto o si el gen que transporta ha contribuido también. Algunos estudios en animales indicaban que los retrovirus podían ser oncogénicos, pero hasta el momento no se había detectado ningún caso en humanos. Hasta que se resuelva esta cuestión, los expertos consideran que lo más prudente es detener los trabajos en seres humanos en los que se empleen retrovirus como vector.
Estos dos científicos, que lideran proyectos similares al francés, consideran que debe dominar la precaución. «No se puede querer ir muy deprisa para comenzar pronto los ensayos en humanos», aunque hay que tener en cuenta que «son terapias experimentales que están sujetas a resultados inesperados. Por muchas precauciones que se tomen hay cuestiones que no se detectan hasta que no se tratan pacientes».
Por la naturaleza de la terapia génica, el primer objetivo de este tipo de tratamiento han sido las patologías asociadas a defectos genéticos como la anemia de Fanconi o los niños burbuja. Sin embargo, los trabajos de investigación han ampliado el espectro a otras enfermedades.
Otras de las áreas de intensa actividad investigadora con terapia génica en nuestro país es la oncología. En este terreno el impacto del estudio francés ha sido menor, puesto que la metodología empleada incluye algunas diferencias que reducen los riesgos del tratamiento. En 1997 finalizó el primer ensayo clínico con terapia génica realizado en España. Se incluyeron nueve pacientes con glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral de muy mal pronóstico, que no tenían otras opciones de tratamiento. Dos de los enfermos incrementaron considerablemente su supervivencia y no se observaron importantes efectos secundarios. El tratamiento empleado en este trabajo consistía en un retrovirus como vector que transportaba un gen asesino. Esta denominación proviene de que su forma de actuación consiste en provocar la muerte de la célula tumoral en la que penetra.
ONCOLOGÍA. Una estrategia similar, pero empleando otro tipo de vehículo, se está aplicando en dos ensayos con pacientes que han comenzado en la Clínica Universitaria de Navarra. En este caso se están tratando tumores de hígado y páncreas con un gen suicida conducido por un adenovirus. Es prematuro hablar de resultados porque son aún pocos los enfermos que han recibido este tratamiento.
En el mismo centro, se está estudiando también otro tipo de terapia génica para acabar con las células cancerosas. Lo que se pretende es introducir un gen que estimule el ataque del sistema inmunitario y que a la vez impida la formación de vasos sanguíneos que alimenten al tumor. La lanzadera del fragmento de ADN es un adenovirus y la administración de la terapia se hace directamente en el órgano afectado. Uno de los dos trabajos en los que se emplea este tratamiento acaba de terminar. En él han participado 21 pacientes diagnosticados con cáncer de hígado, colon o páncreas para los que no existían otras opciones terapéuticas. Aunque no se dispone aún de los datos definitivos de este trabajo, Jesús Prieto, investigador principal, asegura que «los resultados son modestos. Se han conseguido algunas respuestas parciales de corta duración y, en otros casos, se ha detenido la progresión del tumor». En cuanto a la seguridad, Prieto asegura que el tratamiento fue bien tolerado y que sólo se registraron algunos casos de fiebre. Los estudios en animales y en humanos parecen indicar que queda un largo camino de experimentación hasta conseguir que la terapia génica se convierta en una auténtica alternativa en el cáncer.
 Gráfico en PDF: El viaje del gen terapéutico
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| En busca del diseño perfecto para el vehículo del gen |
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Una de las máximas limitaciones de la terapia génica es la forma de transportar el gen terapéutico hasta el ADN celular. Hasta el momento, todos los fracasos de esta opción de tratamiento tienen como origen los vehículos empleados que son, en la mayoría de los casos, virus. Se están estudiando diferentes clases de estos microorganismos, pero cada una de ellas presenta distintos inconvenientes. De modo que una de las áreas de máxima actividad entre los científicos que trabajan en este campo es el diseño del vehículo óptimo.
«Cuando se emplea un virus y se detectan efectos negativos, se vuelve al laboratorio, se manipula y se prueba de nuevo», explica Marta Izquierdo profesora de genética molecular de la Universidad Autónoma de Madrid e investigadora principal del primer ensayo con terapia génica realizado en España.
El vector perfecto tendría que ser capaz de insertarse en el ADN celular para asegurar que el tratamiento no pierde actividad con el tiempo, sino que el gen terapéutico permanece en la célula a largo plazo. Además debería ser posible controlar la zona de ensamblaje.
El vehículo ideal tendría espacio para un gen de gran tamaño y otro importante requisito es una alta capacidad de penetración en la célula para incrementar la eficacia terapéutica.
Además del grupo de Izquierdo, existen otros en nuestro país que trabajan en la manipulación de virus como vehículos genéticos. Un equipo del Centre de Regulació Genòmica en Barcelona está experimentando con adenovirus. Sus estudios en animales se encaminan a perfeccionar un vector que pueda ser empleado en el tratamiento de tumores de páncreas. El mismo microorganismo es también objeto de estudio del grupo de investigación de Jesús Prieto de la Clínica Universitaria de Navarra. En este centro, además de llevarse a cabo diversos ensayos en pacientes oncológicos, se realizan numerosos proyectos para perfeccionar los adenovirus que emplean como vehículos.
A la vista de las dificultades que plantea el uso de vectores virales, en los últimos años se están estudiando alternativas basadas en otros sistemas biológicos y también sintéticos. Entre las opciones naturales empleadas se encuentran los liposomas, estructuras grasas en forma de esfera que pueden albergar en su interior el gen terapéutico. También se está trabajando con pequeñas cadenas proteicas a las que se une el ADN. Todas ellas han demostrado un buen perfil de seguridad, pero su capacidad de transporte no es todavía suficiente.
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