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| QUIMIOTERAPIA |
| Yondelis, la joya devaluada |
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ISABEL PERANCHO
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| Ilustración: Raúl Arias
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El pasado 25 de junio, los ejecutivos de PharmaMar, la filial farmacéutica de la compañía española Zeltia, abandonaron la sede de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, siglas en inglés) en Londres, alzando los pulgares en señal de victoria. La exposición de los beneficios de su fármaco estrella, Yondelis, un compuesto marino que ha demostrado actitividad antitumoral frente a los casos avanzados de sarcoma de tejidos blandos, un tipo de cáncer poco frecuente en el que las opciones de tratamiento son prácticamente nulas, parecía irrefutable. Pero la alegría duró unos minutos.
Zeltia no logró convencer al comité evaluador de la EMEA, que anunció que no iba a apoyar la autorización para su comercialización en Europa, una decisión que deberá adoptarse a finales de mes. La noticia arrojó un jarro de agua fría sobre los directivos de la compañía y también en el mercado de valores. Su cotización, hasta el momento una de las más rutilantes del firmamento IBEX-35, ha caído un 31,5% desde entonces. Y, sobre todo, deja sin esperanza a cientos de enfermos incurables.
«Salimos de allí muy contentos. Pensábamos: la EMEA no cuestiona su seguridad, verá su eficacia y, además, el fármaco no va a suponer un descalabro económico para ningún sistema sanitario, ya que, aunque el precio está en línea con el de otros antitumorales actuales [unos 15.000 euros por ciclo de tratamiento], es una enfermedad poco frecuente», ha declarado esta semana a SALUD José María Fernández Sousa, presidente de Zeltia. En otras palabras, los directivos no se lo podían creer.
Este «tropiezo», como lo designa el propio Fernández Sousa, se aventura como un final inesperado a 17 años de investigación de la primera compañía biofarmacéutica española, y líder mundial en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos innovadores de origen marino, un proyecto que acumula 290 millones de euros de inversión y ningún ingreso. Un total de 110 millones de euros se han dedicado a desarrollar Yondelis, un antitumoral derivado de un invertebrado marino, Ecteinascidia turbinata, al que debía su primer nombre ET-743.
EXPECTATIVAS. Las previsiones eran tan halagüeñas que, en marzo de este mismo año, la empresa había inaugurado unas nuevas instalaciones que albergan una planta de producción en Colmenar Viejo (Madrid) y contratado una red de ventas para colocar el fármaco tanto en España como en otros mercados europeos. Toda la maquinaria estaba engranada para que, en el segundo semestre de 2003, PharmaMar produjera 300 gramos anuales de Yondelis, suficientes para tratar a todos los pacientes europeos con sarcoma de tejidos blandos (la incidencia anual es de 9.000 casos).
La compañía afirma que tiene liquidez para aguantar otros dos años más. «Estoy convencido de que nuestros fármacos se aprobarán. No lo digo yo, lo dicen los expertos», afirma el presidente. Pero, para entonces, ¿se venderán Yondelis y las otras moléculas que desarrolla la compañía bajo una marca española? «Lógicamente, este bajón en el valor de la empresa nos da vulnerabilidad», reconoce. Aunque dice contar con el «apoyo» de, al menos, el «50% del accionariado» —un 35% de los valores está en manos de la familia—, incluida Rosalía Mera, ex esposa del presidente de Inditex, Amancio Ortega, y una de las principales fortunas del país.
¿Podrá, sin embargo evitar sentir cierta inquietud ante los competidores que pueden poner sus ojos en los tesoros marinos de PharmaMar? Otras multinacionales líderes en oncobiotecnología ya se han lanzado a explorar las profundidades. Novartis, por ejemplo, tiene dos compuestos derivados de esponjas en fase avanzada de investigación.
¿Qué ha ocurrido con la magia de Yondelis? ¿Era realmente un fármaco tan prometedor como parecía? Las expectativas acerca del ET-743 han ido creciendo con el tiempo. En los últimos años, se han publicado más de 300 artículos en revistas científicas y ha habido multitud de presentaciones en congresos sobre la actividad del producto frente a diversos tumores avanzados, especialmente el sarcoma de tejidos blandos, aunque también en cáncer de ovario, endometrio y mama y tumores sólidos pediátricos.
Más de 1.800 pacientes han sido tratados en todo el mundo dentro de ensayos clínicos o por uso compasivo, un procedimiento administrativo que concede una autorización especial para fármacos no disponibles en el mercado pero que pueden aportar ventajas terapéuticas en enfermos sin otras alternativas. Actualmente, hay 650 personas que lo reciben por este sistema. ¿Qué ocurrirá ahora con ellas? Para Moisés Abascal, hasta mayo miembro del Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP, sus siglas en inglés) de la EMEA en representación de las organizaciones europeas de pacientes, la empresa «debería comprometerse a que van a seguir tomando el tratamiento». Sin embargo, otros productos que no han logrado la aprobación han dejado de fabricarse. Fernández Sousa afirma que están decididos a «pasar página» si no consiguen su objetivo y a centrarse en el desarrollo de otras posibles indicaciones de Yondelis, como el cáncer de ovario, de endometrio y de mama.
«El fármaco tiene interés y puede ofrecer algún beneficio en este desierto [el del sarcoma avanzado]. No estamos para andar tirándolo», apostilla José María Buesa, miembro del Grupo Español de Investigación en Sarcomas de la Sociedad Española de Oncología Médica.
EN LA EMEA. De hecho, Yondelis recibió en 2001 la designación de medicamento huérfano por parte del COMP de la agencia europea del medicamento, una sección creada en 2000 para estimular la investigación de terapias en enfermedades poco comunes, un área muy deficitaria, ya que las farmacéuticas consideran que esta actividad no es rentable. PharmaMar la solicitó porque, por los datos iniciales, su producto parecía que podía ofrecer beneficios en una patología incurable y, sobre todo, porque este estatus concede ciertas ventajas.
Con esta calificación se puede solicitar la autorización de venta con la información de las fases precoces de la investigación en humanos (con trabajos más rápidos, que requieren que se pruebe la seguridad y eficacia del producto en un número menor de pacientes y menos costosos económicamente). Además, se opta a un proceso de registro centralizado, es decir, si la EMEA da su aprobación, todos los países deben acatar esta decisión. Y, por último, se concede un periodo de 10 años de venta en exclusiva, aunque la patente (que dura 20) haya expirado antes.
La documentación que PharmaMar presentó al comité evaluador de la EMEA —conocido como CPMP, sus siglás en inglés— contenía datos sobre un estudio en fase II con 189 pacientes de sarcoma de tejidos blandos, que no respondieron a la quimioterapia clásica y presentaban metástasis. Su expectativa de vida oscilaba entre seis y 12 meses. Un 30% de ellos respondió al producto e incrementó su supervivencia. «Algunos pacientes llevan más de cuatro años y medio libres de enfermedad», asegura Fernández Sousa.
A los expertos de la agencia no les pareció, sin embargo, suficiente. «Querían más datos sobre su actividad», explica el presidente de Zeltia. Así, la compañía fue llamada a consulta el pasado día 25 y desembarcó en Londres apoyada por tres especialistas en sarcomas de la Organización Europea de Investigación en el Tratamiento del Cáncer (EORTC, siglas en inglés) —«en el comité evaluador no había ninguno», aduce Fernández Sousa—, que defendieron las bondades del fármaco en esta dramática situación.
Los representantes de la EORTC descartaron la conveniencia de llevar a cabo ensayos más amplios con los que verificar la eficacia del medicamento, recurriendo a los siguientes argumentos: al ser el sarcoma de tejidos blandos una dolencia rara, reclutar un número amplio de pacientes llevaría muchos años, y dar placebo (sustancia inactiva) a unos enfermos que podrían estar beneficiándose de Yondelis plantearía problemas éticos. Además, certificar su eficacia enfrentándolo a otro medicamento es complejo, ya que se han probado sin éxito más de 50 antitumorales.
¿Molestó esta inusual visita a los miembros del CPMP? ¿Vieron cuestionada su autoridad como expertos? ¿Interpretaron las puntualizaciones de la EORTC como una injerencia? PharmaMar no aceptará la exigencia de nuevos estudios con un mayor número de enfermos. «No podemos investigar siete años más en sarcomas. Nos centraríamos en cáncer de ovario en EEUU», apunta su presidente.
EL FUTURO. Es la bala que la biotecnológica española guarda en la recámara. El acuerdo de cooperación que firmó con Ortho Biotech Products, filial de la multinacional estadounidense Johnson & Johnson, avanza positivamente. Los datos de las fases iniciales de investigación con pacientes evidencian que Yondelis parece eficaz en hasta el 26% de las mujeres cuya enfermedad no responde a la quimioterapia habitual, así como en el 54% de las que sufren recaídas tumorales. «Johnson & Johnson piensa que conseguirá el registro en ovario», señala Fernández Sousa. Probablemente esto no ocurrirá antes de dos o dos años y medio, el límite que Zeltia se ha impuesto para que PharmaMar empiece a producir dividendos.
Aunque la decisión definitiva de la EMEA respecto a Yondelis se producirá los próximos días 22, 23 o 24, no parece que las perspectivas sean positivas. Aun en el caso de que la compañía recurra la decisión, como ya ha anunciado (entre un 30% y un 50% de las apelaciones prospera), ¿qué datos adicionales puede aportar si no está dispuesta a hacer más ensayos en sarcoma y si ha quemado sus cartuchos con los mayores especialistas europeos en cáncer?
Expertos en los entresijos de la agencia europea del medicamento reconocen que otras circunstancias pueden haber jugado también en contra de Yondelis. «No es habitual que la EMEA tumbe un producto que ha sido designado por el comité de medicamentos huérfanos, pero sucede. El CPMP no se casa con nadie si no se demuestra la seguridad y eficacia», explica Moisés Abascal. Y recuerda: «En EEUU hay más de 1.000 productos con esta calificación y sólo han llegado al mercado 240». En Europa se ha otorgado el estatus de orfandad a 138 moléculas desde agosto de 2000. De momento, únicamente siete han obtenido después el registro.
Pero el de Yondelis no ha sido el único caso polémico. Esta misma semana, la compañía suiza Serono apelará la decisión del CPMP de no autorizar la venta de su hormona de crecimiento, Serostim, para la caquexia (desnutrición) asociada al sida, otra indicación que tenía designación como medicamento huérfano (de hecho, fue el primero que la obtuvo) y que ya había sido aprobada en EEUU. Serono presentó un ensayo en fase III (avanzada) de investigación controlado con placebo en 700 pacientes, que demostraba beneficios en estos enfermos, cada vez menos numerosos debido a los avances del tratamiento antirretroviral. La respuesta del CPMP indignó a la compañía: no estaba de acuerdo con la definición de caquexia por sida realizada por el comité de medicamentos huérfanos. La sorpresa fue mayúscula.
POLÉMICAS. Lo cierto es que las actuaciones de la EMEA no están exentas de debate. La agencia europea se ha ganado en los últimos años una reputación de extraordinaria dureza y meticulosidad a la hora de autorizar la venta de nuevos productos. Fármacos aprobados por la agencia estadounidense, la FDA, son después rechazados en el viejo continente. Esta política restrictiva obedece, según los analistas del sector farmacéutico, a que cada vez son más los medicamentos que deben ser retirados una vez que han llegado al mercado. De ahí que esta institución obligue ahora a los laboratorios a aportar permanentemente información sobre la seguridad y eficacia de sus medicamentos, aunque ya lleven varios años a la venta.
Pero el factor suerte también juega un papel importante en la partida del registro farmacéutico. A PharmaMar le tocó uno de los peores padrinos posibles, en opinión de los expertos del sector. En el CPMP hay un presidente sin voto y dos representantes nombrados por cada uno de los 17 países que integran la EMEA. Los suecos, holandeses y alemanes tienen fama de «quisquillosos» a la hora de aprobar productos. Yondelis lo hubiera tenido mejor con los españoles y franceses, favorables a su autorización.
Sin embargo, aunque la compañía solicitó a la agencia que designara a uno de los técnicos de estos países como rapporteur (ponente) de su ET-743 —el encargado de elaborar un informe para el resto del comité tras un exhaustivo estudio del candidato—, al final su sugerencia fue desoída y se nombró a uno de los menos favorables: un sueco y como co-rapporteur, al siguiente en la lista de menos populares: un holandés. Curiosamente, Serono tuvo al mismo ponente cuando se dilucidó el futuro de Serostim.
Muchos se preguntan si PharmaMar no ha pecado de demasiada ingenuidad. Una semana antes de la audiencia del día 25, un confidencial sanitario español recogió la filtración de la opinión desfavorable del rapporteur de Yondelis. La empresa no se preocupó excesivamente, según rememora Fernández Sousa: «Su actitud parecía dialogante». El vaticinio se confirmó. ¿Falló la compañía en la labor previa de lobby? Los contactos de los ejecutivos de las empresas aspirantes con los técnicos de la EMEA proliferan antes y durante el proceso de registro. Quizá Zeltia saque provecho de esta experiencia en próximos contactos con las autoridades que regulan el mercado farmacéutico. Eso, en el caso de que la pionera española no naufrague antes de poder culminar su singladura.
 Gráfico en pdf: El fármaco de los océanos
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| Sorpresa en el colectivo oncológico |
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«Para algunos pacientes Yondelis es casi un milagro». El doctor Robert Maki, oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y experto en sarcoma, es rotundo en su opinión sobre el ET-743. «Existe un porcentaje de enfermos en los que la medicación habitual no había conseguido nada y que están vivos gracias a él», dice. Para Maki, ahora el desafío es conocer por qué Yondelis es definitivo en algunos sarcomas, mientras que en otros la respuesta es mucho menos clara. «Estos tumores son muy heterogéneos y eso nos obliga a conocer la firma molecular de cada uno de ellos. Tendremos que aprender a tratarlos en función de su expresión genética para poder apuntar terapéuticamente mejor de lo que lo hacemos ahora», añade. Su preocupación es si se podrá continuar tratando a los enfermos que han respondido al producto de PharmaMar.
Los expertos insisten en que tiene un gran perfil anticanceroso que va más allá de los sarcomas. Andrés Poveda, del Instituto Valenciano de Oncología, destaca su eficacia en tumores de ovario. La comunidad médica que conoce el producto está convencida de que tiene una actividad antitumoral clara, con pocos efectos secundarios, y que sus aplicaciones oncológicas pueden ser tan diversas que, más temprano que tarde, llegará al mercado.
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| Una mina de oro bajo el mar |
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Yondelis es la baza más importante de PharmaMar para garantizar la continuidad de una investigación sin precedentes en el panorama farmacéutico español. La meta de la compañía es demostrar el potencial terapéutico que esconden los océanos y, en esa labor, es pionera en el mundo. Actualmente dispone de una colección de 42.000 organismos marinos y, hasta el momento, ha identificado y purificado 150 moléculas con posibles beneficios terapéuticos como candidatas a ensayos en pacientes.
Además de Yondelis, otras tres sustancias han alcanzado la fase de estudio en humanos: Aplidina, Kahalalide F y, más recientemente, ES-285. Se analiza su actividad frente a tumores renales, de colon y recto, gástricos, vesicales, de próstata, pulmonares, neuroendocrinos, el carcinoma medular de tiroides, el melanoma, algunos linfomas y leucemias y osteosarcomas. Seis más se encuentran en fase preclínica avanzada y siete familias de compuestos (Tiocoralina, Variolina B, Crambescidina, Llamellarinas, Miriaporonas y Trunkamidas) están en evaluación. La empresa ha creado este año la división Neurofarma, para investigar extractos en patologías del sistema nervioso.
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